O cientista Otto Octavius sofre um acidente que resulta na morte de sua esposa e o transforma em Doutor Octopus, com tentáculos mecânicos e consciência perturbada. Enquanto isso, Peter Parker começa a perder seus poderes devido ao peso emocional de sua vida dupla, questionando seu papel como herói. Com sua melhor amiga Mary Jane envolvida com outro, e o melhor amigo Harry Osborn culpando o Homem‑Aranha pela morte de seu pai, Peter entra em crise. Mesmo assim, ele se reconcilia com seus poderes, treina novamente, e confronta Doc Ock após este planejar um ataque a Nova York usando seus tentáculos. No confronto final, Peter sacrifica trabalho e normalidade para salvar a cidade, lembrando-se dos valores que seu tio lhe ensinou.